Gluten en medicamentos: Mantener el control

Bqca. Patricia Silvina Knass

Magister en Tecnología de los Alimentos. Egresada de la Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales de la Universidad Nacional de Misiones

Director Técnico y CEO de agrinea SAS y agrinea (Argentina).

Miembro de AOAC (USA), IAFP (USA), AAM (AR), AATA (AR), Allergen Bureau (AU – NZ)

patricia.knass@agrinea.net

1. Introducción.
Revisión de la Disposición 2574/13: La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) [1] dispone que los medicamentos y otras especialidades medicinales se presenten como “libres de gluten”, y por lo tanto indica en esta disposición, como rotular, cual es el valor límite de gluten para considerar como “libre de gluten” y las condiciones a tener en cuenta para la toma de muestra y análisis de muestras para cumplir con lo indicado.

Enfermedad celíaca: La Enfermedad Celíaca (EC) o Esprue, es un desorden intestinal de etiología multifactorial. Factores genéticos y ambientales están involucrados en el proceso. Esta compleja interacción entre factores extrínsecos e intrínsecos puede explicar el rango de la presentación clínica, desde individuos asintomáticos hasta aquellos con un síndrome de mala absorción muy severo. [2], [3]
La EC es una enteropatía donde su respuesta manifiesta es la inflamación del intestino delgado, donde se produce la atrofia y destrucción de las microvellosidades, e infiltración del epitelio con linfocitos T. La enfermedad y sus síntomas se desencadenan por la ingesta de proteínas (gluten) contenidas en trigo, cebada, centeno y en algunas oportunidades en avena. Los principales componentes tóxicos del gluten de trigo se encuentran en las gliadinas. El síndrome se desencadena por la presencia de péptidos, a partir de la fragmentación de las gliadinas, que no son digeridas por las proteasas y resultan tóxicas para los individuos con EC. [4]
Shan et.al [5] han demostrado, tanto in vivo como in vitro, que un péptido de longitud 33-mer de α-gliadina, es estable al ataque de las endoproteasas gástricas, pancreáticas y de la membrana intestinal. Este péptido se identificó como el iniciador de la respuesta inflamatoria al gluten en pacientes con EC. La identificación de los residuos 57-89 de la gliadina, que está formado por el péptido 33-mer LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF, han demostrado que los epítopes del gluten que presentan mayor antigenicidad, están ubicados en las regiones ricas en prolinas de las gliadinas [6]
El tratamiento con una dieta libre de gluten es la terapia usual para los pacientes con EC, sin embargo, las proteínas de cereales son aditivos ubicuos, tanto en la industria alimenticia como farmacéutica, por tanto es necesario contar con un sistema de control y gestión, que incluya la detección de las fracciones tóxicas del gluten, para conferir seguridad al paciente con EC. En Argentina, se considera a un producto como “libre de gluten”, cuando el resultado del análisis del mismo arroja como resultado un valor menor a 10 ppm de gluten empleando un método aprobado para esta detección (generalmente de base inmunoquímica como ser ELISA) [1]

2. Fuentes de gluten en la industria farmacéutica

Análisis de riesgo: Cuando se lleva a cabo el análisis de riesgo para evaluar las posibles fuentes y la carga de proteína de gluten que puede estar en un producto, se considera desde el punto de vista del tratamiento de la EC, pero ésta evaluación también resulta útil para otras patologías o condiciones relacionadas a cereales que contienen gluten, como ser intolerancia al gluten, alergia al trigo, etc. [7] [8]
Las fuentes de gluten en los medicamentos pueden provenir principalmente de los excipientes, luego puede incluirse como posible fuente a los materiales de cobertura, cápsulas, y con baja probabilidad: el principio activo. Sin dejar de considerar la presencia adventicia por contacto cruzado. [9]
Durante la evaluación de riesgo, se debe considerar la vía de contacto con el medicamento o la especialidad, ya que los efectos de la EC se producen por la ingesta de gluten, entonces, al momento de llevar a cabo el análisis de riesgo se consideran:
– Medicamentos por vía oral
– Tópicos aplicables sobre o alrededor de los labios (incluyendo protector solar)
– Fórmulas o tópicos aplicados dentro de la boca.

Fuente: Excipientes: La mayoría de los excipientes que se encuentran en cápsulas, píldoras, comprimidos, etc. pueden provenir de una fuente de almidón. Es importante conocer la fuente del almidón que puede ser maíz, papa, mandioca, tapioca, y en algunos casos trigo. Por ej, cuando mencionamos la maltodextrina, muchas veces olvidamos que la misma puede obtenerse, entre otros, a partir de trigo o maíz, y sino se identifica la fuente, se puede estar introduciendo gluten sin saberlo. Así como la maltodextrina, hay múltiples derivados de almidones, que pueden también provenir de diferentes cereales, incluyendo trigo:
– Almidones modificados
– Almidones pregelatinizados
– Glicolato sódico de almidón
– Almidón hidrolizado: maltodextrinas, dextranos, dextrosa, maltosa, sorbitol, xilitol, etc.
– Derivados hidrogenados de almidones hidrolizados: mezclas de alcoholes y azúcares
– Productos de la fermentación: etanol y ácido cítrico
Para el caso de los derivados de almidones (por ej, etanol y ácido cítrico) el riesgo de presencia de gluten es baja, y si se considera un estándar de pureza acorde a la USP, no menor al 99,5%, no se espera más que un aporte de gluten por dosis de 0,5 mg. [10]

Presencia adventicia: En la industria farmacéutica, los cuidados y las buenas practicas de manufactura son de uso frecuente, y están bien implementadas. Pero la mayoría de los excipientes proceden de otras industrias, y en esos casos, el riesgo de presencia de gluten no intencional, puede ser alto.

3. Toma de muestra y determinación analítica
Los planes de gestión para el control de gluten en medicamentos, incorporan el análisis de riesgo con el fin de asegurar el cumplimiento de los requisitos de la autoridad competente.
La presencia de gluten por encima de los niveles umbrales indicados, puede resultar con una distribución heterogénea, por lo tanto el plan de muestreo que se incorpore y la toma de muestras en planta, es fundamental para evitar falsos negativos.
Cuando consideramos sustancias a niveles trazas y éstas están distribuidas en forma heterogénea, la estadística indica que la tasa de falsos negativos puede superar hasta el 80% de todas las determinaciones. [11]
Para un buen plan de toma de muestra, se debe planificar y programar considerando:
– Procedimiento o protocolo de muestreo
– Método de muestreo
– Plan de muestreo
– Registro de muestreo
Según la disposición 2574/13, la determinación analítica para detectar gluten debe llevarse a cabo sobre materia prima, productos intermedios y productos terminados. [1] Para la toma de muestra, tener en cuenta que la representatividad es fundamental, La muestra será obtenida según un procedimiento diseñado para asegurar que las diversas características de un material NO UNIFORME o HETEROGENEO están representadas de forma PROPORCIONAL. Y para ello considerar:
– Cuidado técnico (planeación, entrenamiento, disposición)
– Equipos y herramientas apropiadas. Todas las herramientas usadas en el muestreo se deben mantener escrupulosamente limpias.
– Siempre que sea posible, el muestreo se debe realizar en un cubículo cerrado y separado dentro del almacén. – Para materiales estériles, el muestreo se debe realizar bajo condiciones asépticas.
– Seguir el procedimiento o protocolo establecido y asegurarse que el material tomado es suficiente para los análisis previstos y para las muestras de retención, y de que Todas las unidades de muestreo provengan del Mismo Lote.